《新药的故事3》，梁贵柏 著，译林出版社2022年9月版
喜欢金庸的读者一定知道，“十香软筋散”是武侠小说《倚天屠龙记》中蒙古郡主赵敏对中原武士使用过的一种毒药，十分厉害。被下毒之后的各门派武林高手，浑身筋骨瘫软，无法聚集内力，只有服用赵敏的独家解药方能恢复武功。赵敏指挥其麾下的武士，将这些失去内力的高手囚禁于高塔之中，让他们演示中原武功，逐一寻找解破之法，用心十分险恶。
大侠张无忌率明教高手前来营救各路群豪。他为了拿到十香软筋散的解药，与赵敏斗智斗勇。这段故事情节跌宕起伏，是《倚天屠龙记》中最精彩的部分之一。虽然“十香软筋散”是金庸虚构出来的一种毒药，但是在现代医药学里，还真有这样一类药物，它们的作用就是阻断神经对身体横纹肌的控制，结果也会使人瘫软，无法动弹，因而是名副其实的现代医药版“十香软筋散”，它的药学名称叫“肌松剂”。
你听了也许不禁会问：现代医药学开发肌松剂，难道也是用来做“倒也、倒也”的蒙汗药，干杀人越货的勾当吗？当然不是。
下面就来讲讲现代医药版“十香软筋散”肌松剂及其解药舒更葡糖钠［sugammadex sodium，商品名“布瑞亭”（Bridion）］的故事。
美洲丛林里的神秘箭毒
考古学研究显示，早在冷兵器时代，我们的祖先就学会了在兵器上涂抹毒药。各种兵器的尖锐之处，如箭头、矛尖或刀锋等，都可以涂抹，以增加杀伤力。当时已经发现的各种毒药差不多都被用在了战争中，我们可以将其视为化学武器的雏形，因为致敌死亡的不再是刀枪的硬伤，而是进入牺牲者体内的化学物质。随着人类社会的进步，化学武器的使用已被全面禁止。截至2021年3月，已有193个国家签署了《禁止化学武器公约》，超过98%的化学武器库存已经被销毁，将化学物质用于战争的历史应该结束了。
虽然在历史上毒药被用于战争，但它们很少被用于狩猎。按理说，将毒药涂抹在弓箭或标枪头上，也可以增加杀伤力，从而提高捕获猎物的成功率。但是，大家想过没有，被猎杀的动物是供大家食用的，被毒死的猎物你敢吃吗？如果捕获的猎物不能食用，狩猎就完全失去了意义。由此可见，用于狩猎的毒药，必须与用于杀敌的毒药有一个非常本质的区别，即用于狩猎的毒药绝对不能影响猎物的可食性。这就对狩猎毒药的选用设置了非常苛刻的限制条件。许多毒药能轻易毒死猎物，但这些猎物即使经过烧烤，也还是不能食用的。
在大航海时期，重新发现了美洲大陆的欧洲探险家们在中南美洲的丛林部落中发现，当地的猎手在狩猎时会将一种神秘的毒药涂抹在箭头上。猎物被这种箭矢射中后，很快就会倒地死亡。更重要的是，这样捕获的猎物不需要特殊处理就可以直接食用，对人来说并没有毒性。因为毒药是涂抹在箭头上的，所以欧洲探险家把这种神秘的有毒物质称为“箭毒”（arrow poison）。但令他们不解的是：能让猎物中毒身亡的剧烈毒药为啥不会伤害到食用这些猎物的原住民呢？这引起了探险家们的强烈兴趣，他们开始用心研究箭毒的性质。
然而，当地猎手们使用的神秘箭毒并不容易获得。因为将它用于狩猎效果很好，许多部落便都将它视为财富的象征，制作过程秘不外传，从而形成垄断，由此箭毒变得更加神秘。欧洲人关于箭毒（curare）最早的文字描述出现在1596年，但直到1780年才有了最初步的研究结果，并在1832年描述了箭毒马钱子的提炼过程。早期的一些关于箭毒的实验结果显示，在猎物中了箭毒之后，如果人工维持其呼吸，中毒的动物不但不会死去，还可以完全康复。1825年，英国自然学家查尔斯·沃特顿（Charles Waterton）描述了一项可重复的经典实验，他通过气管切开术和风箱实施人工呼吸，成功挽救了一头中了箭毒的母驴。沃特顿还将他在南美洲获得的少量箭毒植物带回了欧洲，经植物学家鉴定，这是马钱子属的一种，并被命名为“毒马钱子”（Strychnos toxifera）。
现在我们知道，有毒物质可以分成两大类：一类是人吃了之后就会中毒的，英文叫poison，绝大多数是无机物，比如砒霜；另一类人吃了并不会中毒，只有进入血液之后才会中毒，英文叫venom，绝大多数是有机物，比如蛇毒。你应该已经猜到了：箭毒其实是一种venom，而不是poison，所以中了箭毒后死亡的猎物是可以食用的。生长在中国南方和东南亚各国的“见血封喉”树也是桑科箭毒木的一种，它的毒液必须“见血”才会“封喉”。
至关重要的神经肌肉接头
箭毒是从某种南美植物中提取的粗提物，可以说是真实世界里的“十香软筋散”。在后来的研究中，科学家发现，中了箭毒的猎物肌肉不再听使唤，很快就会瘫软倒地。而猎物之所以死亡，也是因为它们的呼吸肌停止了工作，肺部无法获得新鲜空气，窒息而死。
那么，箭毒是如何使肌肉“不听使唤”的呢？为了搞清楚这个问题，科学家做了长期的研究，不但搞清楚了箭毒的作用机理，而且阐明了我们的大脑和中枢神经系统是如何控制肌肉活动的。
人的身上一共有600多块肌肉，其中一些肌肉可以帮助你移动、抬腿伸臂或静坐，另一些可以帮助你消化食物、呼吸或看东西。肌肉可以分成三种不同的类型：骨骼肌（skeletal muscle）、心肌（cardiac muscle）和平滑肌（smooth muscle）。骨骼肌也叫横纹肌，是肌肉骨骼系统的一部分，它们通过肌腱附着在全身的骨骼上，支撑你的身体重量并帮助你移动。骨骼肌的收缩是受大脑控制的。心肌是组成心脏的肌肉，通过稳定的收缩保证全身的供血。与骨骼肌不同，心肌自主收缩，不受大脑控制。平滑肌是指很多脏器（比如肠、胃等）内部的肌肉，涉及生殖系统、泌尿系统和呼吸系统。这种类型的肌肉也是无须你考虑即可发挥作用的。
1857年，法国生理学家克劳德·伯纳德发表的研究结果显示，箭毒的作用机制是干扰从运动神经到肌肉的信号传导，这种致命的干扰发生在神经末梢与肌肉的接头处。20世纪初，英国药理学家亨利·戴尔（Henry Dale）爵士首次发现了在神经末梢和肌肉之间传递信号的化学物质——乙酰胆碱（acetylcholine），并仔细研究了它的功能。随后他和他的团队还从箭毒粗提物中分离出了筒箭毒碱（d-tubocurarine），确定了它的化学结构，并阐明了箭毒的作用机理就是干扰和阻遏神经与肌肉之间通过乙酰胆碱传递的信号。1936年，戴尔爵士获得了诺贝尔生理学或医学奖。
当我们想到要去做某一个动作，比如向前跨一步时，大脑就会通过运动神经发出一系列被称为“动作电位”的电脉冲信号。与电子在导体中以光速传导的电信号不同，神经纤维传导的电脉冲信号是以离子极化/去极化的方式进行的，传导速度在每秒5-120米之间，比光速要慢很多。这些电脉冲信号传到神经纤维的末梢之后并不是直接刺激肌肉使其发生收缩，而是导致神经末梢与相关肌肉（跨步主要是运用腿部肌肉）连接处乙酰胆碱的释放。这些临时性的信号分子被称为“神经递质”（Neurotransmitter），戴尔爵士发现的乙酰胆碱就是一个非常重要的神经递质。被释放出来的乙酰胆碱通过自由扩散结合到肌肉纤维的特异性受体上并将其激活，由此引发肌肉收缩，完成向前跨步的动作。
箭毒进入血液之后，也会渗透到神经末梢与肌肉的接头处，通过竞争性和可逆性结合到乙酰胆碱的受体上，起到干扰和阻遏的作用，致使神经末梢释放出来的乙酰胆碱失去作用，不再引起肌肉的收缩。中毒的动物最终会因呼吸肌麻痹而窒息死亡。所以说，真实世界里的“十香软筋散”是致命的，并不是像武侠小说里那样，只是“废掉内力”。
1942年，委内瑞拉麻醉师帕斯夸·斯坎尼（Pascual Scannone）在对箭毒的肌肉麻痹作用进行了深入的研究之后，成功地用它为一名急救患者进行了肌松处理，大大方便了气管插管（tracheal intubation），成为第一个在临床上使用箭毒的医生。从那之后，箭毒及箭毒衍生物逐渐成为急救医疗和外科手术中广泛使用的肌松剂。
（本文节选自《新药的故事3》一书，译林出版社2022年9月版。作者梁贵柏，系新药研发一线科学家，也是曾获钟南山院士肯定的科普作家。梁博士在默沙东实验室工作多年，对西格列汀的研发做出过重要贡献，长期致力于中美医药界的交流与合作及药学科普写作，著有“新药的故事”系列。澎湃科技获授权刊发。）
